2017年3 月 19 日，在第 66 届美国心脏病学学会年会（ACC 2017）上，来自美国约翰·霍普金斯医学研究所的Hugh Calkins教授公布了RE-CIRCUIT研究结果[1]，结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上[2]。该研究结果显示，在接受消融的心房颤动患者中，不间断达比加群较不间断华法林抗凝治疗的出血并发症更少。

 

　　RE-CIRCUIT研究是一项国际多中心、随机对照、开放标签研究，旨在比较非瓣膜性心房颤动患者消融术围术期不间断达比加群治疗和不间断华法林治疗的安全性和疗效。该研究于2015年4月启动，纳入704例计划接受消融术治疗的阵发性或持续性心房颤动患者。受试者经过0~2周的筛查期后随机分组，分别接受达比加群 150 mg BID（n=317）或华法林(INR 2.0~3.0) （n=318）治疗，4~8周后进行导管射频消融术，术后持续治疗8周并在治疗结束后继续随访1周。研究主要终点为消融术后8周内国际血栓与止血学会（ISTH）定义的大出血事件；次要终点是消融术后8周内卒中/全身性栓塞（SE）/短暂性脑缺血发作（TIA）事件、小出血事件、大出血和血栓栓塞（卒中，SE，TIA）复合终点。

 

　　RE-CIRCUIT研究中，达比加群组和华法林组患者的基线人口学及临床特点均衡：平均年龄分别为59.1±10.4岁和59.3±10.3岁；平均CHA2DS2-VASc评分分别为2.0和2.2；大部分患者为阵发性心房颤动（67.2% vs. 68.9%），其次是持续性心房颤动（27.1% vs. 25.5%）。在整个治疗期间，华法林组的INR在治疗范围内（2.0~3.0）的时间（TTR）为66%。

 

　　RE-CIRCUIT研究结果显示，消融术后8周内达比加群组大出血事件显著低于华法林组，绝对风险显著下降5.3%（1.6% vs. 6.9%），相对风险下降77.2%（P<0.001）（见图1）。进一步分析发现，无论患者性别、年龄、肌酐清除率和CHA2DS2-VASc评分，均获得相似的结果。此外，达比加群组的心包填塞和腹股沟血肿发生率也同样低于华法林组。在次要终点上，达比加群组未发生血栓栓塞事件，华法林组发生1例；两组小出血事件发生率相似；达比加群组的出血和血栓栓塞事件复合终点发生率低于华法林组（1.6% vs. 7.2%）。RE-CIRCUIT研究针对的是接受消融手术的心房颤动患者，这一人群卒中和出血风险较高[3，4]，试验组达比加群选择150 mg BID标准剂量，因此进一步证明对于心房颤动消融患者，达比加群150 mg BID较华法林安全性更优。

 

　　图1. 至发生首次大出血事件的时间的生存分析曲线(Kaplan-Meier)

 

　　在RE-CIRCUIT研究结果发表前，虽然NOACs已逐渐取代华法林成为心房颤动患者首选的抗凝治疗药物，但其在心房颤动消融围术期用药的疗效和安全性尚未在随机对照研究中得到充分的验证。早期NOACs用于消融术围术期的相关研究样本量小、事件数少，且多为非随机或回顾性研究设计[5-7]。此前的前瞻性、随机临床研究——VENTURE-AF研究结果仅证明不间断NOAC与不间断VKA治疗的血栓栓塞和出血事件发生率相似[8]。而RE-CIRCUIT研究是一项设计严谨的国际多中心、随机对照研究，入组患者根据2012年专家共识[9]的建议实施消融术，且对照组患者华法林控制良好（TTR为66%），因此其研究结果更能反映当前临床实践中的真实情况。此外，出血尤其是危及生命的出血（如心包填塞）是心房颤动消融患者NOACs抗凝治疗最值得关注的安全性问题。本研究中达比加群组的大出血事件显著低于华法林组，尤其是心包出血和腹股沟血肿，其原因可能与达比加群独特的作用机制（直接抑制凝血酶而非抑制多个凝血因子的产生）以及较华法林短的半衰期相关。围术期使用达比加群的另一个潜在的优势是，达比加群拥有特异性逆转剂，在紧急情况下能快速、完全逆转抗凝效应。尽管RE-CIRCUIT研究允许使用特异性逆转剂，但在整个研究期间达比加群组患者均无需使用。

 

　　RE-CIRCUIT研究结果与抗凝治疗的长期随机评估研究（RE-LY）[10]、多项真实世界研究[11，12]结果一致，证明了达比加群150 mg BID较华法林降低大出血风险，安全性更优，并为NOACs用于心房颤动消融术围术期提供了更为夯实的证据。

 

　　References:

 

　　1. Presented by Dr. Hugh Calkins at the American College of Cardiology Annual Scientific Session (ACC 2017)， Washington， DC， March 19， 2017.

 

　　2. Calkins H， Willems S， Gerstenfeld EP， et al.， on behalf of the RE-CIRCUIT Investigators. Uninterrupted Dabigatran Versus Warfarin for Ablation in Atrial Fibrillation [J]. N Engl J Med 2017;Mar 19:[Epub ahead of print].

 

　　3. Cappato R， Calkins H， Chen SA， et al. Updated worldwide survey on the methods， efficacy， and safety of catheter ablation for human atrial fibrillation [J]. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2010; 3(1): 32-38.

 

　　4. Weitz JI， Healey JS， Skanes AC， et al. Periprocedural management of new oral anticoagulants in patients undergoing atrial fibrillation ablation [J]. Circulation. 2014 Apr 22;129(16):1688-94.

 

　　5. Nagao T， Inden Y， Shimano M， et al. Feasibility and safety of uninterrupted dabigatran therapy in patients undergoing ablation for atrial fibrillation [J]. Intern Med 2015; 54: 1167-73.

 

　　6. Lakkireddy D， Reddy YM， Di Biase L， et al. Feasibility and safety of uninterrupted rivaroxaban for periprocedural anticoagulation in patients undergoing radiofrequency ablation for atrial fibrillation: results from a multicenter prospective registry [J]. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 982-8.

 

　　7. Maddox W， Kay GN， Yamada T， et al. Dabigatran versus warfarin therapy for uninterrupted oral anticoagulation during atrial fibrillation ablation [J]. J Cardiovasc Electrophysiol 2013; 24: 861-5.

 

　　8. Cappato R， Marchlinski FE， Hohnloser SH， et al. Uninterrupted rivaroxaban vs. uninterrupted vitamin K antagonists for catheter ablation in non-valvular atrial fibrillation [J]. Eur Heart J. 2015;36(28):1805-11.

 

　　9. Calkins H， Kuck KH， Cappato R， et al. 2012 HRS/EHRA/ECAS expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation: recommendations for patient selection， procedural techniques， patient management and followup， definitions， endpoints， and research trial design [J]. Europace 2012; 14: 528-606.

 

　　10. Eikelboom JW， Wallentin L， Connolly SJ， et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) trial [J]. Circulation 2011; 123: 2363-72.

 

　　11. Larsen TB， Skj th F， Nielsen PB， Kj ldgaard JN， Lip GY. Comparative effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted nationwide cohort study [J]. BMJ 2016; 353: i3189.

 

　　12. Yao X， Abraham NS， Sangaralingham LR， et al. Effectiveness and safety of dabigatran， rivaroxaban， and apixaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation [J]. J Am Heart Assoc 2016; 5(6): e003725.

 

　　（来源：《国际循环》编辑部）