编者按：北京时间5月17日晚20点，美国心脏病学学会第70届年会（ACC.21）第四场Late-Breaking Clinical Trials公布了GALACTIC-HF研究中预设亚组的二次分析结果。研究表明，与射血分数中度降低的患者相比，射血分数降低更严重的患者接受Omecamtive-Mecarbi（OM）治疗能使心力衰竭再住院率下降更多，结果在线发表于JACC杂志，本刊特邀南京鼓楼医院王涟教授进行深度解读。
OM是一种选择性心肌肌球蛋白激活剂，也是全新作用机制的抗心力衰竭药。肌球蛋白是心肌细胞骨架的马达蛋白，直接负责将化学能转换成导致心脏收缩的机械力。OM与肌球蛋白ATP酶催化区结合，加速肌球蛋白酶促循环的限速步骤，提高肌球蛋白与肌动蛋白相互作用效率，从而改善心脏收缩功能。OM在不改变心肌细胞中钙离子浓度的情况下增加心肌细胞的收缩力，这与传统正性肌力药物不同。COSMIC-HF研究发现对于射血分数降低心力衰竭（HFrEF）患者，OM可改善心功能、降低左心室容积和NT-proBNP。
GALACTIC-HF研究
GALACTIC-HF研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的Ⅲ期临床试验。该研究将8232例症状性慢性HF且EF≤35%的住院或门诊患者，在常规治疗基础上随机分配至OM治疗组（药代动力学指导剂量：口服 25 mg或37.5 mg或50 mg bid）或安慰剂组，中位随访21.8个月。研究发现对于左心室射血分数≤35%的患者，与安慰剂组相比，OM治疗使首次发生心力衰竭事件或心血管死亡的主要复合终点（PCE）风险显著下降8% （HR=0.92，95%CI：0.86~0.99；P=0.025）。
GALACTIC-HF研究二次分析
根据GALACTIC-HF研究中患者的基线EF进行四分位分组，旨在观察基线EF对OM治疗效果的影响。
与EF最高四分位组（EF≥33%）相比，EF最低四分位组（EF≤22%）患者有以下临床特征：年龄更轻、男性多，非白人多、美洲或西欧患者多，缺血性病因少，NYHA Ⅲ/Ⅳ级多，体重低、血压较低和心率较快，基线NT-proBNP和肌钙蛋白较高；较少合并冠心病、高血压、糖尿病和心房扑动/心房颤动。（如图1、2示）
图1. EF四分位数的基线特征（1）
图2. EF四分位数的基线特征（2）
研究发现随着EF的降低，PCE的发生率逐渐增加。EF最低四分位组（EF≤22%）患者的主要终点事件较EF最高四分位组（EF≥33%）增加80%（35.6比20/100例患者-年），首次心衰事件发生率增加90%（28.3 比14.9/100例患者-年），心血管死亡增加68%（14.1 比8.4/100例患者-年）。（如图3示）
图3. 基线EF治疗组的主要复合终点发生率
在预设亚组中，基线EF是影响OM疗效的最强修饰因子（交互作用为连续变量，P=0.004）（图4A）。基线EF越低，OM治疗后PCE降低的相对和绝对值越强、越大（图4B）。（如图4示）与EF≥33%组（n=1750；HR=0.99；95%CI：0.84~1.16）相比，基线EF≤22%的患者（n=2246；HR=0.83；95% CI：0.73~0.95）PCE相对风险降低17%（交互作用为四分位数EF， P=0.013）。
图4. A.基线EF对OM疗效的影响 B. 基线EF对OM治疗后PCE的影响
EF≤22%的患者OM治疗后PCE绝对风险降低7.4次/ 100例患者-年，3年NNT为11.8，而EF最高四分位组未降低。（如图5）
图5. OM治疗后PCE绝对风险降低
与安慰剂组相比，OM组收缩压、血钾和肌酐无显著差异。OM的各个EF组心率均有轻微、相似，但较明显性下降；随EF的降低，NT-proBNP进行性下降；在各EF四分位组肌钙蛋白均有微量升高；严重不良事件、心律失常和缺血性事件发生率与安慰剂组相似。（如图6示）
图6. 其他感兴趣的变量和事件
这项研究表明，EF值越低，OM治疗的绝对和相对获益越大，这种现象与该药选择性改善心功能的机制相一致。
专家点评
该研究主要作者John R. Teerlink 博士指出“这是一种有可能帮助到最难治患者的药物。虽然GALACTIC-HF研究结果显示OM对于总体患者均有所改善，但这些新发现指出，心力衰竭更严重的患者获益更大。”
GALACTIC-HF试验达到主要终点，即OM治疗降低首次发生心力衰竭事件或因心血管死亡的复合事件。与安慰剂相比，心血管死亡未降低，其获益主要来自心力衰竭事件的减少。与其他常用的心力衰竭药物相比，OM对血压、心率、钾浓度或肾功能无不良影响，且未增加心肌缺血或室性心律失常事件。
OM可随时添加到患者的治疗方案中，因为它在不良反应方面与任何常用的心力衰竭疗法均无相互作用，虽然它在减少心血管死亡方面无获益，但它可在治疗过程中任意时间减少心力衰竭的住院率。
在新分析中，研究人员发现OM的相对和绝对益处随着EF的降低而显著增加。EF最低的两个四分位数患者死于心血管疾病或因心力衰竭住院的风险降低15%~17%，而整个患者人群风险降低8%。在最低四分位数中，绝对风险降低率为7.4/100患者年，这意味着用OM治疗不足12例患者，就可使1例患者避免心血管死亡或心力衰竭住院事件。
John R.Teerlink 表示，“这是一个非常重要和有临床意义的发现，特别是考虑到这类低EF的患者往往处于最高风险，且最难治疗时。”在EF高于30%的患者中，研究未观察到OM的显著获益。研究人员计划进一步调查，以确定这些患者中是否有一部分可能从治疗中获益。更多的研究正在进行，以评估是否有除心力衰竭以外，如心房颤动或其他条件可能会受药物影响的结果。
专家简介
王涟教授
南京鼓楼医院心内科主任医师，大内科副主任。担任国家心血管病委员会心力衰竭专业委员会常委，中华医学会心血管病分会精准医学学组委员，中国医师协会心力衰竭专业委员会委员，江苏省医师协会心力衰竭专业委员会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会心脏重症分会江苏省副主任委员，中国心衰中心认证专家委员会委员，江苏省医学会心血管病分会委员兼秘书、心衰学组副组长，南京地区胸痛中?建设专家委员会副主任委员，江苏省微循环学会委员，《中华心力衰竭与心肌病杂志》编委，国家卫计委冠心病介入培训基地导师，美国Rochester大学访问学者，江苏省六大高峰人才，主持国家自然科学基金面上项目、省市级课题8项，获得中华医学科技奖三等奖、江苏医学科技一等奖、江苏省新技术引进奖一等奖和南京市科技进步三等奖。