3月17日，在第66届美国心脏病学学会科学年会（ACC 2017）的最新临床试验专场，研究者公布了高危患者在目前常规他汀治疗基础上联用PCSK9抑制剂evolocumab以进一步降低心血管事件研究（FOURIER）的详细临床试验数据，以及Bococizumab对高危患者的安全性和心血管事件有效性研究（SPIRE 1 和 SPIRE 2）的结果。研究结果公布后，与会专家对该研究的一系列问题进行了讨论。
　　
LDL-C水平和达标固然重要，高危群体的多个危险因素亦不可轻视

　　FOURIER试验是第一个应用新型降胆固醇药物PCSK9抑制剂evolocumab的心血管结局试验。evolocumab因其高昂价格和不确定的疗效引起过巨大争议，本次会议公布的FOURIER最新数据使得该药物的益处可以得到更精确计算。在这项大规模、样本群体多样化的国际性临床随机试验中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平高于70 mg/dl且先前已接受过他汀类药物的27 564例心血管疾病受试者被随机分到evolocumab组和安慰剂组。数据显示在48周LDL-C从基线的92 mg/dl降至30 mg/dl， 下降百分比为59%。

　　有专家指出，入选患者群体本身心血管事件的发生率较高（年事件率4.2%），即使是LDL-C 低于30 mg/dl患者，这说明尽管LDL-C水平和达标至关重要，但仍不可对这一高危群体中的多个危险因素掉以轻心。

                                                                                             图1
　　
关于LDL-C 降低幅度的讨论：LDL-C可安全降至很低水平

　　与会专家对LDL-C 降低幅度的问题进行了讨论。已知LDL-C降到25~30 mg/dl的患者明显受益，但是否是越低越好？研究者认为，LDL如同吸烟一样是动脉粥样硬化的一个强大的危险因素，可以非常安全地降到尽可能低的水平，而不是下降到某个百分比。研究第一作者、美国布莱根妇女医院Marc Sabatine强调，患者能够实现安全地将LDL-C降至很低的水平，那些LDL-C从在最低四分位数74 mg/dl降低至22 mg/dl的患者，两个研究组在药物不良反应方面并无显著差异。但是，也有专家认为随着我们把LDL-C降得越来越低，LDL-C是否达到了一个平台状态。

                                                                                      图2　　
FOURIER的主要研究终点

　　中位随访时间26个月时，主要复合终点事件（包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定型心绞痛住院治疗或冠状动脉血运重建）从11.3%下降至9.8%，降幅15%。关键的次要研究终点（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）从7.4%降至5.9%，降幅20%。这些发现在各亚组中基本一致，包括LDL基线水平非常低的群体。

　　虽然心血管死亡或全因死亡率并无统计学意义上的显著差异，但主要研究终点发生率的绝对值有所下降：冠状动脉血运重建减少1.5%，心肌梗死1.2%以及卒中减少4%。

                                                                                                   图3
　　

总结

　　FOURIER研究为明确的ASCVD者使用进一步降低LDL-C水平和心血管事件风险提供了坚实的证据，同时也进一步完善和夯实了“胆固醇理论”和血脂异常管理策略；同时，FOURIER研究证实了将LDL-C降至更低水平的安全性。尽管如此，短期内PCSK9抑制剂对降脂治疗的药物选择并不会产生显著影响。

　　首先，尚有待进一步积累PCSK9抑制剂的临床研究证据。Sabatine 指出：“但该方案的长期有效性和安全性，以及在ASCVD高风险人群（非确诊者）得获益情况还有待研究。” FOURIER研究中，evolocumab对脂蛋白a [Lp(a)]水平的作用似乎比原先预期的小，尽管evolocumab降低LP（a）达25%左右，但降低LP(a)在减低心血管事件风险方面仍需进一步研究。2016年欧洲心脏病学会（ESC）血脂管理指南对极高危者（如家族性高胆固醇血症合并ASCVD、急性冠脉综合征PCI术后）经优化他汀和依折麦布（胆固醇吸收抑制剂）治疗后LDL-C不达标者应用PCSK9抑制剂仅作出Ⅱa/Ⅱb类推荐，证据水平C。

　　其次，专家对PCSK9抑制剂的争议之一是其昂贵的价格。科学研究的透明性使得我们很容易接触到这些研究的最新数据，但如何来利用这些数据服务于人类健康是个问题。很显然，与他汀类药物相比，每年减少1%~2%的心肌梗死事件以及对死亡率影响的不确定性是否值得？如何确定哪些患者可以选用这些药物？哪些高危群体会得到更大益处？这些都有待进一步探讨。

　　最后，FOURIER研究结果进一步夯实了胆固醇理论，有力论证了降胆固醇是患者获益的根本机制，为联合应用他汀和依折麦布提供了更多理论依据。河北省人民医院郭艺芳教授评论指出，“基于现有研究结论，我们有理由认为在胆固醇降低幅度相似的情况下，应用常规剂量他汀联合依折麦布所产生的临床获益与大剂量他汀单药治疗所产生的获益幅度相似，而前者具有更好的安全性”。而近期发表的IMPROVE IT研究最新分析结果显示，随访6年时，与LDL水平较高者相比，降脂治疗1个月后LDL达到非常低水平者的安全谱相似且心血管事件发生率更低。这为“与单纯他汀治疗相比，依折麦布与他汀联用具有良好的安全性”再添新证据。

　　纵观血脂管理指南的变迁，随着大型临床试验数据的积累，对极高危患者LDL-C靶目标值的推荐从最初的<130 mg/dl到<100 mg/dl，再到<80 mg/dl、70 mg/dl，一直呈降低趋势。而基于IMPROVE IT试验结果，2017年1月美国临床内分泌医师协会（AACE）和美国内分泌学会（ACE）联合发布的新版2型糖尿病（T2DM）综合管理指南中，更是首次提出新低血脂控制目标LDL-C<55mg/dl。FOURIER研究显示，LDL-C降至30 mg/dl以下有进一步的获益并且是安全的。那么，有效降低心血管事件的前提下，LDL-C究竟可以低至多少？国内外指南的靶目标值是否会进一步降低？正在进行中的其他几项PCSK9抑制剂临床研究将为我们提供更多的证据。