河北医科大学第二医院 傅向华 王文露 肖宇杨
编者按：在美国华盛顿召开的第66届美国心脏病学学会科学年会(ACC 2017)，SPIRE系列研究的详细数据公布。SPIRE系列研究包括SPIRE降脂试验（4449例高危患者应用 Bococizumab降脂疗效分析）和 SPIRE-1 and SPIRE-2心血管终点试验（27 438位心血管高危患者应用Bococizumab的安全性及有效性研究）。
PCSK9 抑制剂通过阻断肝脏内降解 LDL受体蛋白发挥作用，帮助肝脏清除血液内LDL。通过阻断PCSK9，更多的受体可用于清除血液中的LDL，并降低其水平。SPIRE系列试验的目的是评估PCSK9 Bococizumab降低 LDL-C的效果及对于降低心血管终点事件所发挥的作用。
试验方法
SPIRE系列试验共入组31 887例患者，其中，SPIRE降脂试验入组4449例患者，SPIRE心血管终点试验入组27 438例患者。
SPIRE降脂试验分6期：SPIRE HR（n=771）为具高心血管风险、LDL-C≥70 mg/dl并应用最大耐受剂量他汀的人群；SPIRE PH（n=370）为遗传性家族型高胆固醇血症且LDL-C≥70 mg/dl；SPIRE SI（n=184）为LDL-CLDL-C≥70 mg/dl但对他汀耐药；SPIRE LDL（n=2139）为具高心血管风险、LDL-CLDL-C≥70 mg/dl并应用最大耐受剂量他汀的人群；SPIRE LL（n=746）应用他汀有高风险且LDL-CLDL-C≥70 mg/dl；SPIRE AI（n=299）为自动注射高胆固醇血症。
筛选阶段4周，选出合适的入组对象后将其随机分为试验组和对照组。试验组予Bococizumab 150 mg 皮下注射 每两周一次+最大耐受剂量的他汀类药物，对照组予安慰剂皮下注射，每两周一次+最大耐受剂量的他汀类药物，持续治疗52周，随访6周。在第12周和52周时检测其血脂水平，比较血脂的变化。
SPIRE心血管终点试验
SPIRE-1试验（n=16 817）为高风险并已给予初级、二级预防及负荷他汀治疗，LDL-C≥70 mg/dl或非HDL-C≥100 mg/dl者或对他汀不耐受者；SPIRE-2试验（n=10 621）高风险已给予初级及二级预防及负荷他汀治疗，LDL-C≥100 mg/dl或非HDL-C≥130 mg/ dl，或者对他汀不耐受。
将受试对象（SPIRE1和SPIRE2组）随机分为试验组和对照组，试验组予Bococizumab 150 mg 皮下注射，每2周一次+最大耐受剂量的他汀类药物，对照组予安慰剂皮下注射，每2周一次+最大耐受剂量的他汀类药物，持续治疗2年以上，随访6周，观察其心血管事件（CV[非致死性心肌梗死，非致死性卒中，住院治疗的不稳定型心绞痛需立即血管重建或心血管的死亡]）的发生情况。
试验结果
SPIRE降脂试验：应用bococizumb 12周时，降脂比率降低水平在50%左右，在用药52周时却发现，降脂比率低于12周。随着用药周期的延长，耐药抗体滴度逐渐升高，因此这种降脂作用会随着时间的推移而减低。这是因为随着用药周期的延长，耐药抗体滴度逐渐升高会导致bococizumb血药浓度降低。
SPIRE-1和SPIRE-2心血管终点试验结果：应用bococizumb致停药、发生局部注射不良反应、血糖水平、糖化血红变化等不良事件较安慰剂来说具统计学差异。
试验结论
SPIRE降脂试验和SPIRE 1及SPIRE 2心血管终点试验结果如下：
①当作为他汀类降脂的辅助用药时，PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂bococizumb能够将LDL-C的水平降低55%~60%，但是由于耐药抗体的出现，在10%~15%的人群中，这种降脂作用会随着时间推移而减低。Bococizumb（一种人类单克隆抗体）的作用是独特的，在evolocumab及airrocumab（完全人类单克隆抗体）中未观察到。Bococizumb的高免疫原性也解释了其高注射点反应事件的发生率。
②即使在没有耐药抗体的人群中，bococizumb也存在广泛的个体异质性。这表明LDL-C治疗措施对临床实践十分重要。evolocumab及airrocumab中是否存在相似的个体异质性尚未确定。
③尽管耐药抗体出现、个体差异性不同及试验早期终止，bococizumb还是能够显著降低SPIRE-2试验中LDL-C≥100mg/dl的高危人群的心血管事件，而在SPIRE-1试验中LDLC≥70 mg/dl的低危人群中未出现。
④基于“保持血脂水平越低越好”的假设，对于那些LDL-C绝对及相对减少的人群，会有更多及更明显的临床获益。
⑤尽管bococizumb可能并不适合临床，研究者仍向参与此临床试验的受试者表以致敬，以感谢其对临床试验的贡献。