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SPIRE系列研究:折戟犹荣,让后来者看清方向
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国际循环 时间:2017/3/20 15:28:32  关键字:SPIRE  

 

   

  河北医科大学第二医院  傅向华  王文露  肖宇杨
 
  编者按:在美国华盛顿召开的第66届美国心脏病学学会科学年会(ACC 2017),SPIRE系列研究的详细数据公布。SPIRE系列研究包括SPIRE降脂试验(4449例高危患者应用 Bococizumab降脂疗效分析)和 SPIRE-1 and SPIRE-2心血管终点试验(27 438位心血管高危患者应用Bococizumab的安全性及有效性研究)。
 
  PCSK9 抑制剂通过阻断肝脏内降解 LDL受体蛋白发挥作用,帮助肝脏清除血液内LDL。通过阻断PCSK9,更多的受体可用于清除血液中的LDL,并降低其水平。SPIRE系列试验的目的是评估PCSK9 Bococizumab降低 LDL-C的效果及对于降低心血管终点事件所发挥的作用。
 
  试验方法
 
  SPIRE系列试验共入组31 887例患者,其中,SPIRE降脂试验入组4449例患者,SPIRE心血管终点试验入组27 438例患者。
 
  SPIRE降脂试验分6期:SPIRE HRn=771)为具高心血管风险、LDL-C≥70 mg/dl并应用最大耐受剂量他汀的人群;SPIRE PHn=370)为遗传性家族型高胆固醇血症且LDL-C≥70 mg/dl;SPIRE SI(n=184)为LDL-CLDL-C≥70 mg/dl但对他汀耐药;SPIRE LDL(n=2139)为具高心血管风险、LDL-CLDL-C≥70 mg/dl并应用最大耐受剂量他汀的人群;SPIRE LL(n=746)应用他汀有高风险且LDL-CLDL-C≥70 mg/dl;SPIRE AI(n=299)为自动注射高胆固醇血症。
 
  筛选阶段4周,选出合适的入组对象后将其随机分为试验组和对照组。试验组予Bococizumab 150 mg 皮下注射 每两周一次+最大耐受剂量的他汀类药物,对照组予安慰剂皮下注射,每两周一次+最大耐受剂量的他汀类药物,持续治疗52周,随访6周。在第12周和52周时检测其血脂水平,比较血脂的变化。
  
SPIRE心血管终点试验
 
  SPIRE-1试验(n=16 817)为高风险并已给予初级、二级预防及负荷他汀治疗,LDL-C≥70 mg/dl或非HDL-C≥100 mg/dl者或对他汀不耐受者;SPIRE-2试验(n=10 621)高风险已给予初级及二级预防及负荷他汀治疗,LDL-C≥100 mg/dl或非HDL-C≥130 mg/ dl,或者对他汀不耐受。
 
  将受试对象(SPIRE1和SPIRE2组)随机分为试验组和对照组,试验组予Bococizumab 150 mg 皮下注射,每2周一次+最大耐受剂量的他汀类药物,对照组予安慰剂皮下注射,每2周一次+最大耐受剂量的他汀类药物,持续治疗2年以上,随访6周,观察其心血管事件(CV[非致死性心肌梗死,非致死性卒中,住院治疗的不稳定型心绞痛需立即血管重建或心血管的死亡])的发生情况。
 
  试验结果
 
  SPIRE降脂试验:应用bococizumb 12周时,降脂比率降低水平在50%左右,在用药52周时却发现,降脂比率低于12周。随着用药周期的延长,耐药抗体滴度逐渐升高,因此这种降脂作用会随着时间的推移而减低。这是因为随着用药周期的延长,耐药抗体滴度逐渐升高会导致bococizumb血药浓度降低。
 
  SPIRE-1和SPIRE-2心血管终点试验结果:应用bococizumb致停药、发生局部注射不良反应、血糖水平、糖化血红变化等不良事件较安慰剂来说具统计学差异。
 
  试验结论
 
  SPIRE降脂试验和SPIRE 1及SPIRE 2心血管终点试验结果如下
 
  ①当作为他汀类降脂的辅助用药时,PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素9)抑制剂bococizumb能够将LDL-C的水平降低55%~60%,但是由于耐药抗体的出现,在10%~15%的人群中,这种降脂作用会随着时间推移而减低。Bococizumb(一种人类单克隆抗体)的作用是独特的,在evolocumab及airrocumab(完全人类单克隆抗体)中未观察到。Bococizumb的高免疫原性也解释了其高注射点反应事件的发生率。
 
  ②即使在没有耐药抗体的人群中,bococizumb也存在广泛的个体异质性。这表明LDL-C治疗措施对临床实践十分重要。evolocumab及airrocumab中是否存在相似的个体异质性尚未确定。
 
  ③尽管耐药抗体出现、个体差异性不同及试验早期终止,bococizumb还是能够显著降低SPIRE-2试验中LDL-C≥100mg/dl的高危人群的心血管事件,而在SPIRE-1试验中LDLC≥70 mg/dl的低危人群中未出现。
 
  ④基于“保持血脂水平越低越好”的假设,对于那些LDL-C绝对及相对减少的人群,会有更多及更明显的临床获益。
 
  ⑤尽管bococizumb可能并不适合临床,研究者仍向参与此临床试验的受试者表以致敬,以感谢其对临床试验的贡献。
 
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